“那西妥单抗联合PD-1抗体”为提升神母患者疗效开辟新路径
导语
2025年神经母细胞瘤研究进展大会（ANR）于5月25日至28日在美国华盛顿召开。此次大会聚焦于神经母细胞瘤（NB）的发病机制、诊疗技术、治疗策略等多方面进展，旨在为提升NB患者的预后寻求新的思路与方法。
抗GD2单抗的发展显著改善了NB患者的治疗效果。那西妥单抗（Naxitamab）作为一种人源化抗GD2单克隆抗体，凭借其独特的作用机制和显著的疗效，正逐渐成为高危神经母细胞瘤（HRNB）患者的重要治疗选择。在本次大会上，中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授牵头的前瞻性多中心研究“那西妥单抗治疗高危、难治性或进展性神经母细胞瘤”1，带来了创新的联合PD-1抗体治疗方案在中国HRNB患者中的显著疗效。基于此，我们荣幸地邀请到张翼鷟教授进行深度专访，深入阐述那西妥单抗联合PD-1抗体治疗方案在儿童NB治疗领域的研究缘起、设计精粹、初期结果，以及张教授研究团队在该领域的一系列创新治疗探索。
专家简介
张翼鷟 教授
中山大学肿瘤防治中心
教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师，儿童肿瘤科主任
华南肿瘤学国家重点实验室 PI
国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会 副主任委员
国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会 实体肿瘤内科专委会 主任委员
中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会儿童肿瘤专委会 常委
中国医师协会儿科分会肿瘤学组 副组长
CSCO中国抗淋巴瘤联盟 常委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟 儿童及青少年学组 常务副组长
广东省抗癌协会小儿肿瘤专委会 候任主委
广东省精准医学应用学会儿童肿瘤分会 主任委员
以通讯作者（含共通讯）在Annals of Oncology、STTT、Cancer Research、Leukemia、Theranostics、JITC、EClinicalMedicine、Oncogene等国际期刊发表SCI论文90余篇
在儿童肿瘤领域，那西妥单抗联合PD-1抗体方案是中国的原创性临床研究，作为主PI能否请您分享一下是什么契机促使您的团队提出那西妥单抗联合PD-1抗体的治疗策略？
在儿童肿瘤治疗领域，提出那西妥单抗联合PD-1抗体方案是基于多角度的探索，包括临床实践积累、机制研究的突破以及国际经验借鉴。
首先，根据我中心前期已发表的相关安全性数据和丰富的临床用药经验，PD-1抗体在儿童肿瘤患者中展现出良好的耐受性2,3，为后续开展联合用药方案探索提供了可靠依据，以期突破传统治疗的瓶颈，为儿童肿瘤患者带来新的治疗希望。
其次，抗GD2单抗与PD-1抗体的协同效应具有理论支撑。既往研究显示，抗GD2单抗在发挥抗肿瘤作用的同时，会上调肿瘤微环境中的PD-1/PD-L1免疫检查点4。若同时阻断 PD-1/PD-L1 通路，可能解除免疫抑制，形成“双管齐下”的协同效应。另有研究表明，在小鼠模型中，抗GD2单抗与PD-1抗体的联合应用可产生协同治疗效果4,5。国外发表的个案报道也显示，抗GD2单抗与PD-1抗体联用取得了较好的疗效6。尽管个案数据尚未形成大规模循证医学证据，但其展现出的潜在疗效为我们提供了重要的探索依据。
结合中国儿童肿瘤患者的特点、药物可及性及国内临床实践的需求，在已有理论和安全性基础上，进一步验证并优化这一联合方案，有望形成具有中国特色的创新性治疗策略。
凭借团队多年神经母细胞瘤诊疗经验及500余例儿童肿瘤患者PD-1抗体的应用实践，我们对国际前沿思路进行了本土化创新，而非机械模仿。这种抗GD2单抗+PD-1抗体与化疗联合策略的提出，既是对国际肿瘤免疫治疗趋势的响应，更是基于中国临床实践基础的创新性探索，希望能为提升儿童肿瘤疗效开辟新路径。
能否请您分享一下抗GD2单抗与PD-1抗体联合研究的设计思路？在试验方案制定过程中，主要考量了哪些因素以确保研究科学性与临床可行性？
在设计抗GD2单抗与PD-1抗体联合研究时，我们始终围绕安全性与疗效两大核心指标，同时兼顾科学性与临床可行性，以此推动研究的顺利开展。
就设计思路而言，研究以保障患者安全、提升治疗效果为双重导向，结合前期两种药物的安全性数据及协同机制，期望突破单一疗法的局限。
复发/难治性神经母细胞瘤患者的疗效仍亟需提高，团队聚焦此类患者，探索抗GD2单抗联合PD-1抗体及化疗方案的疗效与安全性。研究中，我们严格把控患者筛选标准，要求完整病历资料并实施标准化随访；精准设计联合方案的用药时间，精细化监测安全性，预判不良反应并动态调整剂量；以循证医学为支撑，结合机制验证，确保方案的临床普适性；同时严守伦理规范，保障患者权益，构建科学实用的研究体系。
就目前该研究的初步成果，能否请您介绍一下这些结果在有效性与安全性方面的具体数据表现？它们与预期目标相比，有哪些亮点的发现或需要进一步探索的方向？
目前研究的初步成果在有效性和安全性方面均呈现出积极数据，为后续研究提供了明确方向。初步分析90例接受那西妥单抗治疗的神经母细胞瘤患者数据，其中可评估病灶患者的整体客观缓解率（ORR）为60.0%，疾病控制率（DCR）为88.8%。全组患者12个月无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为72.1%和93.0%。
亚组分析显示，第一次完全缓解（CR1）组、难治组12个月PFS分别达77.8%、82.7%，显著优于进展组患者的38.0%；CR1组和难治组12个月OS分别为93.5%和100.0%，优于进展组患者的81.8%。此外，MYCN非扩增患者12个月PFS（77.3%）优于MYCN扩增患者（55.5%）。在难治/进展组，联合PD-1抗体治疗的患者12个月PFS（80.4%）显著优于未联合PD-1抗体组（37.8%）（P=0.032），展现出联合PD1抗体用药的潜力。
安全性方面，整体表现良好，常见不良反应为甲状腺功能异常，涉及5例患者（T3/T4升高2例、T3/T4降低或TSH升高3例）。与预期相比，联合PD-1抗体方案在难治/进展组展现出较优的PFS，且安全性可控，不良反应轻微。但需要扩大样本量、延长随访时间进一步探索。
除了本次备受关注的抗GD2单抗联合PD-1抗体治疗方案，您所在的中心在神经母细胞瘤治疗领域具有丰富的经验，能否请您简要分享一下您的团队正在开展哪些具有潜力的创新治疗方案？
在神经母细胞瘤治疗领域，我们团队积极探索多种创新方案，力求为患儿提供更有效的治疗选择，以下是目前主要开展的潜力研究。
团队聚焦药物联合治疗策略，开展了两项具有前瞻性的临床研究：其一为西达本胺*联合依托泊苷口服方案的单中心、单臂I期临床试验7。本研究旨在为其应用于儿童神经母细胞瘤提供循证依据，研究为患者提供免费药物，阶段性研究成果已通过2024年SIOP年会及ASCO年会等国际平台进行学术交流。其二为甲磺酸阿帕替尼联合IT方案（AIT方案）治疗复发/难治性儿童神经母细胞瘤的多中心、单臂Ⅱ期临床研究8，旨在提升临床疗效，研究共入组114例受试者，药企全程提供药物支持，相关阶段性数据先后亮相2023年SIOP年会及2025年ANR年会。
此外，借助抗GD2单抗在中国的可及性，我们也将其引入到诱导治疗阶段，开展临床研究，进一步改善疗效，提高生存率。
在细胞免疫治疗与基础研究领域，我们开展了全球首个脐带血NK细胞治疗儿童高危、复发/难治性神经母细胞瘤的临床研究9，已初步确认其安全性和耐受性。与三方技术团队合作开展了基于多靶标Bicephail平台的GD-2 CAR-T、B7H3 CAR-T临床研究10，目前已入组15例患者，在肿瘤负荷高及中枢转移患者中观察到积极疗效。与此同时，针对神经母细胞瘤患儿开展的肠道微生物组学与代谢组学研究也取得了初步成果，后续将公布与疗效相关的数据，并深入机制挖掘、致力于临床转化。
*西达本胺是中国自主研发的亚型选择性HDAC抑制剂，在多种实体瘤治疗中已展现出良好的安全性与疗效。
结语
在神经母细胞瘤治疗领域，张翼鷟教授及其团队通过不懈的努力和创新，为患者带来了新的希望。那西妥单抗联合PD-1抗体的治疗方案在初步研究中展现出显著的疗效和良好的安全性，为未来儿童神经母细胞瘤的治疗提供了新的方向。此外，团队在药物联合治疗、免疫治疗以及基础研究等多个领域积极开展创新性研究，致力于为患儿提供更有效的治疗选择。这些研究不仅为复发/难治性神经母细胞瘤患儿带来了新的希望，也为全球神经母细胞瘤的治疗提供了重要的参考和科学依据。未来，随着更多研究的深入和临床应用的推广，期待这些创新方案能够进一步改善患儿的预后，为神经母细胞瘤的治疗带来更多进展。
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